八字看肺 肺癌八大项

无声的肺癌最可怕，辨别肺癌9大症状，补镁可降17％肺癌风险

肺癌就是一种令人害怕的癌症，它的发病率和死亡率增长都比较快，对人群的健康和生命威胁非常大，是一种恶性肿瘤。近些年来，许多国家都有报道，肺癌的发病率和死亡率都明显增高，而且男性肺癌的发病率比女性要高。

一、肺癌可能出现哪些症状？

肺癌的早期症状及前兆并不明显，当症状出现时，癌症可能已发展至中后期，甚至已是末期症状。

由于肺癌症状并没有特异性，其他疾病也可能出现类似的症状，除了高危险群应定期检查，一旦生活中出现任何不适情况，都应立即就医。肺癌常见症状包括：

持续性咳嗽、咳血胸闷或胸痛呼吸发喘或困难声音嘶哑吞咽困难颈部淋巴结肿大极度疲倦体重下降食欲不振

二、关于肺癌，你应该知道的3件事

1、提高肺癌存活率的关键

「早期发现、正确治疗」是提高肺癌存活率的八字箴言！为何会这么说？如果肺癌的病灶在一公分时就被发现，并进行手术切除，五年存活率可高达85%-90%。

以世界平均来看，肺癌的五年存活率约为15%，其实算是偏低的数字，当病患出现不适才就医诊断时，癌细胞大多已经转移，且错失黄金治疗时机，可以说肺癌是死亡率相当高的疾病。

2、很多人不抽烟也很少下厨，为什么却得了肺癌？

肺癌有很多种，不一定每一种都跟抽烟有关，国人最常见的肺腺癌，就跟吸烟没有明显的关系，尤其是女性患者，约有九成不抽烟。

而且癌症的成因错综复杂，并非单一因素造成，如基因、免疫力、是否暴露在有毒及污染的环境，都会影响罹癌风险，所以肺癌不是只有吞云吐雾的老烟枪才会得，不吸烟、不接触厨房油烟的人还是有可能会得。

3、为什么有些肺癌病人可以活超过5年，有人只能活一年？

肺癌的病情发展、病人存活时间可能跟3个因素有关︰

■细胞型态︰小细胞癌生长速度快、早期就扩散，存活时间较短；非小细胞癌（包含肺腺癌）相较之下恶化得慢，有可能活得较久。

■期别︰早期肺癌局限在肺部，可借手术摘除，较有可能根治；晚期肺癌因已扩散，相对存活率低。

但现在治疗方式及药物愈来愈多，晚期肺癌病人的存活时间已比过去长，估计整体肺癌的5年存活率可以很快跨过三成。

■体能︰病人的体能好，才有机会撑过疗程，看到治疗成果。

三、补镁降17％肺癌风险

2019年7月登载在期刊《国际维生素与营养研究杂志》中的一项研究，针对先前5项研究、合计超过58万人的资料进行分析，发现摄取镁较多的族群，比起较少的组别，肺癌的风险大约降低了12％。

另外，若是根据镁的摄取量来分析，则每日摄取300mg的组别表现最佳，肺癌风险约能降低17％。研究小组指出，补镁可能对身体的细胞增殖、发炎等问题带来正面的影响，并有助于维持肺部功能，可能因此有助于降低肺癌风险。

美国食品营养局建议，成年男性每天可摄取420mg，女性320mg的镁；日本国立研究开发法人医药基盘健康营养研究所则建议，成年男性每天可摄取340～370mg，女性270～290mg的镁，但在70岁以后，男性建议320mg，女性270mg就足够。

而想要透过食物来摄取镁，横田邦信建议可以吃菠菜等深绿色蔬菜，或是香蕉等常见食材，每100g菠菜就含有40mg的镁，一根香蕉也有32mg镁，透过食物就可能补充足够的镁。

复旦肿瘤科医生：肺癌常见的十大基因突变及对应的靶向药研究进展

本文作者：邱立新医生

近年来肺癌的靶向治疗取得了很大的进展，除了常见的EGFR、ALK驱动基因被发现，可以使用有效的靶向治疗药物。 其他驱动基因陆续被发现，如 MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2 过表达、FGFR 通路异常等。 针对新靶点设计的药物层出不穷。 但是患者在接受靶向治疗一段时间后往往会不可避免地出现靶向 药耐药的问题。

今天邱医生对肺癌靶向药物治疗中的靶点和耐药特点做一介绍。

1、EGFR 突变

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。

EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥希替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。对于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕见突变的患者，二代靶向药阿法替尼疗效更优。

2、ALK 基因融合

ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%，且不同于EGFR的是， ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异 。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。

ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生率并不太高，但有相关研究证实，这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存，>4年，ALK阳性患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。

ALK激酶抑制剂分为一、二、三代，主要有以下几种：

一代：克唑替尼;

二代： ①色瑞替尼（又称：塞瑞替尼）；②阿来替尼（又称艾乐替尼、阿雷替尼）； ③布加替尼（AP26113）；

三代：劳拉替尼（PF-3922）

3、MET 基因异常

MET14 外显子跳跃突变多发生于 NSCLC，以肺腺癌和肺肉瘤样癌更多见， 在肺腺癌中的发生率约为 3%~4%。研 究 发 现 MET14 外 显 子 突 变 与 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突变互斥。

MET-TKl 分为Ⅰ型和Ⅱ型。 Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、 恩沙替尼和沃利替尼，Ⅱ型 TKI 包括卡博替尼 、Foretinib、Merestinib 等 。

2016 年美国临床 肿瘤学会 （ASCO） 大会报道了克唑替尼和 Capmatinib 在治疗 MET 14 跳跃突变肺癌患者的疗效，两 者总体有效率 （overall response rate，ORR） 分别为 44%、31%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为 100%、81%，显示良好的靶向治疗疗效。

陆舜教授在 2019 年美国癌症研究协会 （American association for cancer research，AACR） 大会上报道了 国产 TKI 沃利替尼治疗 MET 14 跳跃缺失突变的晚期 NSCLC 初步结果，ORR 为 54.8%，DCR 达 93.5%。

然而与 EGFR 通路、ALK 通路一样， 接受靶向治疗的患者都会不可避免地出现疾病进展。 Klempner 等报道了1例 MET 14 突变的晚期 NSCLC 患者， 在服用Ⅰ型 TKI 克唑替尼后出现进展，换用Ⅱ型 TKI 卡博替尼后出现肿瘤缩小，脑转移灶消失。

以上研究提示，对Ⅰ型 TKI 耐药的 MET 外显子 14 突变的患者可能对Ⅱ型 TKI 敏感，Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐药。

4、Her-2 基因突变

Her-2 突变在 NSCLC 中发生率约 2%~4%，以女性、非吸烟、肺腺癌中多见，Her-2 20 外显子的插入突变为主要突变类型在临床中，

曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 Her-2 突 变 NSCLC 疗效欠佳，2018 年 NCCN 指南取消了治疗推荐。

2019 年 NCCN 指南推荐T-DM1 用于治疗 Her-2 突变型 NSCLC。 2019ASCO 报道吡咯替 尼的 ORR 为 31.7%， 中位持续缓解时间为 7 个月， 中位 PFS 为 6.8 个月，且不良反应可控，初步验证了吡咯替尼作为单药治疗 Her-2 20 外显子突变 NSCLC 患者的疗效与安全性。

一项波奇替尼治疗 Her-2 外 2显子 20 突变 NSCLC 的Ⅱ期临床研究结果显示，12 例患者 8 周时 ORR 和 DCR 分别为 50%和 83%，波奇替尼成为有效靶向 Her-2 的有潜力药物。

5、RET 基因突变

NSCLC 中，RET 融合突变率约 1%~2%，其中以KIF5B-RET 融合突变最为常见，其他融合突变包括 CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET 融合。2019ASCO 大会报道了RET抑制剂BLU-667 初步研究结果。

BLU-667 是一种选择性 RET 抑制剂， 用于靶向 RET 突变以及最常见的RET 融合。 在可评估疗效的48例患者中 ，ORR 为 58% ，DCR 达96%，相较于多靶点抑制剂显示出更好的疗效；并且脑转移患者也可以获益，出现脑转移灶缩小。 同样， 另一种选择性 RET抑制剂 LOXO-292 在Ⅰ期临床研究中也表现出较好的疗效。

6、KRAS 突变

在西方人群中 KRAS 突变率达 20%~25%，在亚 洲人群这一发生率也达 10%~15%。 2019ASCO 大 会公布了AMG510治疗KRAS G12C 突变阳性实体瘤患者的结果，AMG510 可抑制携带 G12C 突变的 KRAS蛋白的活性， 从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有 10 例 NSCLC 患者，ORR 达 50%，而 DCR 达 100%，并且治疗相关不良反应大多是 1~2 级。 这为无药可用的 KRAS突变 NSCLC患者带来了福音。

目前在尝试新的方案以抑制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。

7、BRAF 突变

BRAF 基 因 突 变 在 NSCLC 中 发 生 率 为 2% ~ 4%，其中 V600E 突变最为常见，大约50%。2017 年 6 月 22 日 FDA 批准了达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变的晚期 NSCLC 患者。

目前 BRAF V600E 突变的进展期 NSCLC 患者可选靶向药物有维罗非尼、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼，其中达拉非尼+曲美替尼联合用药疗效最好，ORR 超过 60%。 BRAF抑制剂可激活下游 MEK-ERK 通 路 ， 因此BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可双重抑制MAPK通路，从而改善疗效。

BRAF 抑制剂在 NSCLC 中的 耐药机制研究较少 。 Rudin 等研究表明 ，1 例 BRAF-V600E 突变的晚期 NSCLC 患者在应用达拉非尼8个月后出现疾病进展， 再次活检发现新的KRAS 突变，提示 KRAS 突变可能与BRAF 抑制剂获得性耐药相关。

Lin L 等报道 BRAF 抑制剂获得性耐药的机制可分为两 类 ： 一 类是全长BRAF (V600E)的缺失，维持 MAPK 途径从而发生耐药；另一类是通过 BRAF 依赖的c-Jun信号激活EGFR 信号，EGFR 活化不仅促进 MAPK 途径信号传导，还可促进 AKT 途径信号通路的激活，从而发生耐药。可见，BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂或 EGFR 抑制剂是克服耐药的途径之一。

8、NTRK 融合

NTRK 融合突变在 NSCLC 中占 0.1%~3%不等。 拉罗替尼是一种针对 NTRK 融合的广谱 TRK抑制剂， 对不同年龄和不同种类肿瘤均起到抑制肿瘤生长的作用。

拉罗替尼治疗 55 例 NTRK 融合阳性患者的研究结果， 总体应答率可达 75%。

恩曲替尼在治疗 NTRK 融合晚期肿瘤中也取得了较好的疗效。AACR 报道了恩曲替尼治疗 10 例 NTRK 融合的晚期非小细胞肺癌患者的数据，总体缓解率为70%，PFS可达12 个月，OS 可达20个月。

虽然 TRK 抑制剂取得了良好的临床疗效， 但是耐药成为不可避免的问题。 2019AACR报道了新一代 TRK 抑制剂LOXO- 195治疗拉罗替尼、 恩曲替尼耐药后实体瘤患者的疗效，总体缓解率为34%(10/29)，提示 LOXO-195 可对抗一代 TRK 抑制剂耐药。

9、TROP2 过表达

TROP2 在非小细胞肺癌等上皮癌中高度表达 ， 且与较短的生存期相 关 。 因 此针对TROP2 为靶点的研究开始展开。 DS-1062a 是一种抗 体药物偶联物，在治疗 TROP2 过表达的临床试验中取得了较好的结果。

2019 ASCO 报道了 DS-1062a 治疗耐药难治的非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验结果，客观缓释率（ORR）为 40%，疾病控制率（DCR）为 80%， 且不良反应可耐受。

10、FGFR 通路异常

成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体 (fibroblast growth factor receptor，FGFR） 通 路 异 常 多 见 于 肺 鳞 癌，以FGFR扩增多见。 FGFR 抑制剂 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治疗 FGFR 通路异常 NSCLC 中取得 了一定的进展。

【邱立新医生 专业擅长】

邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。

在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

从事胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肝癌的精准治疗研究，擅长靶向治疗、免疫治疗、化疗等综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。

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防癌筛查，你做对了吗？这9种常见癌症筛查，希望你提前知道

身体上的细胞达到亿万个，基因调控着细胞生长和凋亡。正常情况下，细胞按照规律、生长、凋谢和死亡，从而完成新陈代谢，维持机体正常功能。一旦基因失调，可使得细胞过度增生或异常分化，最终生成肿瘤。根据自身情况来评估是不是高危人群，定期做防癌筛查。

不同的癌症筛查方法有哪些？

1、肺癌

之所以把肺癌摆在第一位，是因为发病率和死亡率跃居首位。年龄大于50岁；家庭中有肺癌病例；患慢性肺纤维化或慢阻肺；长期接触氡气、铀和石棉等有害物；一年吸烟量超过20包者均是肺癌高危人群，应一年做一次低剂量螺旋CT筛查。一旦发现肺内有结节，还需做其他检查来明确诊断。

2、胃癌

年龄超过45岁；长期吸烟喝酒、偏爱于腌制食物；幽门螺旋杆菌阳性者；直系亲属中有人患胃癌；生活在胃癌高发区；慢性萎缩性胃炎、肥厚性胃炎、胃息肉者、曾经做过胃部切除术者，应每隔半年到一年做一次胃镜检查。

3、肝癌

慢性乙肝或丙肝；肝硬化或重度脂肪肝；家族中有肝癌病例；年龄超过40岁的人；生活在肝癌高发地区者，应每6个月做次腹部超声、血清甲胎蛋白检查，还需勤检测丙肝抗体和乙肝病毒表面抗原。

4、前列腺癌

年龄大于50岁的男性，父亲或祖父患前列腺癌，前列腺炎病程长达5年以上，应每隔6~12个月做次直肠指诊和PSA检查。

5、宫颈癌

夫妻生活超过三年或已婚女；免疫力低下者、人瘤病毒感染者；由于宫颈上皮内瘤变而接受治疗者，应定期做TCT和HPV筛查。

6、乳腺癌

年龄超过45岁；自身携带BRCA1或BRCA2基因；直系亲属中有人患乳腺癌；一侧患癌，这些均是乳腺癌高危人群，应每隔6个月做次乳腺钼靶检查。

7、甲状腺癌

幼儿时期头颈部接受过放射线照射；有甲状腺癌家族史；甲状腺结节直径超过1cm，同时伴有呼吸或吞咽以及发声困难、淋巴结肿大，还需定期做颈部超声检查。

8、结直肠癌

年龄超过45岁；患慢性胆道疾病和阑尾炎、肠息肉；有肠癌家族遗传史；慢性便秘或腹泻持续两年以上，应定期做肠镜筛查。

9、食管癌

有食管癌家族史；反流性食管炎患者；偏爱辛辣刺激、太烫和腌制食物、粗糙食物者；生活在食管癌高发地区，这些人群应定期做胃镜筛查。

温馨提示

根据自己的年龄、性别、家族病史以及生活习惯等来判断自己是否需做防癌筛查。大多数癌症可以预防，日常应远离致癌因素和致癌物，掐掉手中的香烟，放下酒杯，逐步克服久坐、熬夜等坏习惯；坚持运动，均衡摄入营养来提高抵抗力，同时应保持心平气和。多留意自身症状，若出现淋巴结进行性肿大、声音嘶哑、体重下降等还需立即就诊。

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